【人物与科研】杭州师范大学钟国富教授、张坚教授课题组：钴催化下烯烃间的交叉偶联：羰基调控的烯基化和烷基化反应

导语

烯烃代表了一大类重要的有机化合物，它在生物、农业、医药、高分子科学等诸多领域有着广泛的应用，因此发展高效、实用的烯烃官能化方法显得尤为重要。通过导向基团来控制碳氢键活化和官能化的位点是一个研究热点。利用简单的化学品，如何可控地实现碳氢官能化中的烯基化/烷基化，是一个很有意思的研究课题。如Sukbok Chang研究小组曾报导了铱催化下导向基控制的芳基碳氢键的烯基化和烷基化（J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 13448−13451）。

近日，杭州师范大学张坚教授、钟国富教授课题组报道了首例钴催化下的烯烃间的直接交叉偶联反应。通过偶联试剂中羰基的改变（酯基或者酮羰基的切换），可控地实现烯基碳氢键的直接烯基化或烷基化，反应条件简单温和，具有很高的原子经济性。相关成果发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.9b01766）。

钟国富教授简介

钟国富，杭州师范大学教授，博士研究生导师，教育部特聘教授。杭州市创新药物研究重中之重实验室负责人，杭州市重点学科药物化学负责人，新加坡催化科学学会创会执行委员。主要从事有机化学、不对称催化和药物化学等方面的研究。1983年毕业于南京理工大学获工学学士学位，1986年在上海华东理工大学获工学硕士学位并留校工作，1990年赴瑞士洛桑大学有机化学研究所师从Manfred Schlosser教授攻读博士学位，进行金属有机化学方面的研究。1995年离开瑞士加入美国著名的Scripps研究所，并于1998年初在Scripps所长、美国科学院院士Richard Lerner教授指导下取得Scripps有机化学博士学位。1999年升为助理教授，进行催化抗体和有机催化方面的研究工作。2004年入选教育部特聘教授，于2005年初从Scripps全职回国加盟复旦大学化学系，同时受聘复旦大学生物医学研究院杰出PI。2006年受邀加入新加坡南洋理工大学化学与生化系，为该系初创老师之一。2011年底应邀加入杭州师范大学工作至今。迄今为止，在Science、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed. 等期刊发表SCI论文100多篇。申请国内外专利20余项。迄今培养的学生获国内外奖项10余人次（包括获国家杰青、国家万人计划国家优秀自费留学生奖学金等）。

张坚教授简介

张坚，杭州师范大学教授。研究方向为：过渡金属催化下的有机合成方法学、选择性碳氢键官能化反应、药物合成等。博士毕业于新加坡南洋理工大学化学与生物化学系（2013）；硕士毕业于南开大学化学学院（2006）；本科毕业于中南大学化学化工学院（2003）。2015年1月起到杭州师范大学工作。入选2015年“西湖学者”，2008年获得“天津市自然科学二等奖”（第二完成人）。近年来主持1项国家自然科学基金、2项浙江省自然科学基金等项目；已在过渡金属催化下烯基和芳基惰性碳氢键官能化、烯（炔）烃（氧化）偶联等领域获得了系列创新性成果。迄今为止，在Angew. Chem., Int. Ed.、J. Am. Chem. Soc.、Org. Lett.、Chem. Commun.、Adv. Synth. Catal. 等国际著名学术期刊上以第一作者或（和）通讯作者身份发表SCI论文20余篇，申请国内外专利8项。担任Chem. Commun.、Org. Biomol. Chem.、Adv. Synth. Catal. 等国际知名化学期刊审稿人。  

前沿科研成果

钴催化下烯烃间的交叉偶联：羰基调控的烯基化和烷基化反应

烯烃来源丰富，是大宗的化工原料，研究烯烃碳氢键的选择性切断和官能化可以用来高效制备烯烃衍生物。近年来，导向基作用下的烯烃碳氢键活化和官能化引起了人们的注意，已经有多种导向基团（主要是酰胺）被用来定点活化烯烃碳氢键，随后发生官能化反应，如烯基化，烷基化，硼化，芳基化等。我们课题组一直致力于烯基化方面的研究，并且取得了一些进展（Chem. Commun., 2017, 53, 533-536; Chem. Commun., 2017, 53, 9902-9905; Chem. Commun., 2017, 53, 12926-12929; Org. Lett. 2017, 19, 2498-2501; Org. Lett. 2016, 18, 4582-4585; Org. Lett. 2019, 21, 4868-4872; Chem. Commun., 2019, 55, 9757-9760; Chem. Commun., 2019, 55, 826-829）。 

烯烃间的氧化交叉偶联反应可以用于构筑高价值的共轭二烯。钯催化下的无导向基作用的烯烃偶联通常生成热力学稳定的 E,E-构型的共轭二烯；导向基作用下的烯烃间交叉偶联通常可以制备Z,E-构型的共轭二烯，选用的催化剂可以是钯、铑和钌的配合物。最近，钴催化下的碳氢官能化反应研究较热，人们已经报道了多种芳基碳氢键的官能化，但是烯基碳氢键的活化则相对较少。钟国富教授、张坚教授课题组发展了一种钴催化下的烯烃间的直接交叉偶联反应，该反应立体选择性好，可以制备多种Z,E-构型的共轭二烯（烯基化）或者Z-构型的三取代烯烃衍生物（烷基化）。有意思的是，不同的羰基在化学选择性方面起了重要作用：烯基酮生成烷基化产物，而丙烯酸酯生成的是烯基化产物（图1）。  

图1. 钴催化下烯烃间交叉偶联反应：烯基化和烷基化

（来源：Org. Lett.）

首先，课题组选取了丙烯酰胺和丙烯酸酯作为模板反应的底物。虽然催化剂[Cp*Co(CO)I₂]与AgOAc结合没有催化活性，用AgSbF₆代替AgOAc大大促进了偶联反应的发生，反应以51%的产率得到共轭二烯产物3aa，立体选择性优异（Z/E>99/1）。其它银盐，如AgNTf₂，AgBF₄和AgOTf都不能进一步优化反应。有意思的是，醋酸的加入进一步改进了反应，将产率提高到60%。作者对多种羧酸进行了尝试，如甲酸，叔戊酸的加入都阻碍了反应的进行。其它氧化剂，如Ag₂CO₃和Cu(OAc)₂也都不利于反应。各种溶剂的筛选表明：1,2-二氯乙烷是最佳溶剂（表1）。 表1. 条件优化^a

（来源：Org. Lett.）

在确定了最优条件后，作者对该方法的底物适用范围及官能团的兼容性进行考察。不同的丙烯酸酯参与的反应都得到中等至良好的收率。烯基砜的反应性较差，仅得到27%产率。作者也尝试了酰胺氮原子上不同取代的丙烯酰胺底物，发现氮原子上不同的取代基如甲基和异丙基对反应影响不大；三级酰胺也表现出中等的反应活性。烯烃α-位引入不同取代（如苯基和己基）的丙烯酰胺分别得到43%和64%的产率。但是含Weinreb酰胺，NH-OH酰胺和NHTs酰胺的底物都不能反应（图2）。

图2. 底物拓展

（来源：Org. Lett.）

当作者选取烯基酮作为偶联试剂的时候，反应仅有烷基化产物生成，产率为65%。因为碳氢烷基化反应中，氧化剂不是必须的，因此作者又探究了不加AgOAc的反应，产率提高到了75%（eq. 1）。

（来源：Org. Lett.）

在此基础上，作者对烷基化反应的底物范围进行了拓展。反应也表现出了较好的官能团兼容性，F、Cl、Br等敏感基团的存在都不影响反应。反应最高产率达到了85%（图3）。

图3. 底物拓展

（来源：Org. Lett.）

作者设计了若干同位素实验对反应机理进行了探究。如果在最优条件下加入氘代醋酸，不管是烯基化还是烷基化条件，反应都能观察到明显的氢氘交换，说明烯基碳氢键活化步是可逆的（图4(a)(b)）。双氘取代的原料在烯基化条件下反应2小时，得到23%产率的单氘代产物，并以74%的回收率得到cis烯基位含74%氘的原料，说明烯基的氢氘交换和烯烃插入步骤是竞争的（图4(c)）。相比之下，若同样的双氘取代的原料在烷基化条件下反应，回收的原料并未发现氢氘交换，说明氢氘交换步比烯烃插入步骤要慢很多（图4(d)）。作者认为：酮羰基能导致烷基化产物，原因可能是反应中形成了烯醇盐中间体。为了验证这一猜测，作者设计了图4(e)的控制实验并发现：产物5la（24%产率）中有10%的氘引入，从而证实了烯醇盐中间体的存在。最后，作者进行了平行和竞争的KIE实验证实：在碳氢烷基化反应中，烯基碳氢键的活化步骤是决速步骤（图4(e)）。分子间的竞争反应表明：富电子的底物反应活性要高于缺电子的底物（图5）。

图4. 同位素实验

（来源：Org. Lett.）

图5. 竞争反应

（来源：Org. Lett.）

最后，作者提出了可能的机理，如下图6。首先，银盐与[CoCp*(CO)I₂]作用，生成催化活性中间体[Cp*Co(III)(OAc)]⁺(I)。在醋酸根的协助下发生CMD碳氢活化，形成环金属过渡态II。再通过丙烯酸酯的迁移插入和β-氢消除，即得到共轭二烯3，并释放出Co(I)Cp*(IV)，它被银盐进一步氧化后即重生催化活性中间体[Cp*Co(III)(OAc)]⁺(I) (path a)。如果是烯基酮参与反应，七元的钴杂环金属态结合一个醋酸，并发生酮/烯醇的异构化转变，得到大环中间体VI。醋酸对其进行质子化即得到烷基化产物，并重生催化活性中间体[Cp*Co(III)(OAc)]⁺(I)。作者认为：酮/烯醇的异构化转变是控制烷基化反应的关键因素，而酯基对应的异构化不稳定，促进了β-氢消除的发生，从而容易发生烯基化。

图6. 可能的反应机理

（来源：Org. Lett.）

这一成果近期发表于Organic Letters（DOI: 10.1021/ acs.orglett.9b02717），文章第一作者为李婷艳，张坚教授和钟国富教授为共同通讯作者。上述研究工作得到了国家自然科学基金，浙江省自然科学基金以及杭州师范大学的资助。

课题组合影

李婷艳（硕士生，2016级）

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关于人物与科研

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